Epigenetic upregulation of FKBP5 by aging and stress contributes to NF-κB–driven inflammation and cardiovascular risk

La regulación epigenética de FKBP5 por el envejecimiento y el estrés contribuye a la inflamación impulsada por NF-κB y al riesgo cardiovascular

Anthony S. Zannas et al

INTRODUCCIÓN

El envejecimiento y el estrés psicosocial están asociados con un aumento de la inflamación y el riesgo de enfermedad, pero los mecanismos moleculares subyacentes no están claros.

Debido a que tanto el envejecimiento como el estrés también están asociados con cambios epigenéticos duraderos, una hipótesis plausible es que el estrés a lo largo de la vida podría conferir riesgo de enfermedad a través de efectos epigenéticos en las moléculas involucradas en los procesos inflamatorios.

METODOLOGÍA

La metodología utilizada ha sido a  través analisis de cohortes humanas independientes (total n> 3,000), se observó el envejecimiento sinérgico con fenotipos relacionados con el estrés, medido con cuestionarios de trauma infantil y depresión mayor. Y como esto regulaba epigenéticamente la expresión de FKBP5.

Estos efectos epigenéticos relacionados con la edad y el estrés se recapitularon en un modelo celular de senescencia replicativa, mediante el cual se expusieron los fibroblastos humanos replicantes a las hormonas del estrés (glucocorticoides).

RESULTADOS

En este estudio al combinar análisis a gran escala en cohortes humanas con experimentos en células, informan que FKBP5, una proteína implicada en la fisiología del estrés, contribuye a estas relaciones.

Los análisis imparciales de todo el genoma en sangre humana vincularon ARNm de FKBP5 superior con un perfil proinflamatorio y redes genéticas relacionadas con NF-κB alteradas. En consecuencia, los experimentos en células inmunes mostraron que una FKBP5 más alta promueve la inflamación al fortalecer las interacciones de las quinasas reguladoras de NF-κB, mientras que la oposición a FKBP5, ya sea por deleción genética (mediada por CRISPR / Cas9) o por inhibición farmacológica selectiva, previno los efectos sobre NF-κB. Además, la firma epigenética relacionada con la edad / estrés mejoró la respuesta de FKBP5 a NF-κB a través de un circuito de retroalimentación positiva y estuvo presente en individuos con antecedentes de infarto agudo de miocardio, un estado de enfermedad relacionado con la inflamación periférica.

Al combinar estudios en humanos con experimentos en células, mostraron que el envejecimiento y el estrés se sinergizan para aumentar epigenéticamente la FKBP5, una proteína implicada en la fisiología del estrés. Mayor FKBP5 promueve la inflamación mediante la activación del regulador inmune maestro NF-κB, mientras que oponerse a FKBP5, ya sea genética o farmacológicamente, previene los efectos sobre NF-κB. Además, la firma epigenética relacionada con el envejecimiento / estrés de FKBP5 se asocia con antecedentes de infarto de miocardio, una enfermedad relacionada con la inflamación.

Los fenotipos relacionados con el envejecimiento y el estrés están asociados con un aumento de la inflamación y el riesgo cardiovascular, pero los mecanismos moleculares subyacentes siguen siendo esquivos. Se descubrió un papel para FKBP5 en estas relaciones. Se sugieren que el envejecimiento y el estrés disminuyen sinérgicamente la metilación del ADN en CpG reguladores FKBP5 seleccionados que moderan la eficiencia de un potenciador sensible a NF-κB. La metilación reducida en este sitio mejora los sitios en los que la metilación de CpG disminuye a través de una interacción del envejecimiento, estrés en la vida temprana y síntomas depresivos.

LIMITACIONES Y PUNTOS FUERTES

Estos hallazgos se replicaron tanto en individuos de ascendencia europea como en afroamericanos colectivamente de siete cohortes humanas independientes (total n> 3.000) con datos de metilación de ADN de sangre total.

Se sugiere que el envejecimiento y el estrés disminuyen la metilación del ADN en sitios seleccionados de FKBP5 relacionados con el potenciador, lo que contribuye a la regulación epigenética de FKBP5 en las células inmunes, aumenta la inflamación periférica impulsada por NF-κB y aumenta el riesgo cardiovascular. Si bien el riesgo de enfermedad está indudablemente conformado por múltiples efectores y mecanismos moleculares, el presente estudio ofrece información al descubrir un mecanismo a través del cual el envejecimiento y el estrés confieren riesgo de enfermedad a nivel molecular.

CONCLUSIÓN

Las enfermedades del envejecimiento son la principal causa de morbilidad y mortalidad. Elucidar los mecanismos moleculares a través de los cuales los factores modificables, como el estrés psicosocial, confieren riesgo de enfermedades relacionadas con el envejecimiento pueden tener profundas implicaciones.

Estos hallazgos sugieren que la señalización de FKBP5-NF-κB impulsada por el envejecimiento relacionado con el estrés media la inflamación, lo que puede contribuir al riesgo cardiovascular y, por lo tanto, puede apuntar a nuevos biomarcadores y posibilidades de tratamiento.

Estos conocimientos moleculares pueden ayudar a identificar biomarcadores y nuevos candidatos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el estrés y requerirán esfuerzos de investigación traslacional. A pesar de estas posibilidades intrigantes, las políticas sociales siempre deben esforzarse por mejorar o, cuando sea posible, prevenir el estrés psicosocial excesivo en primer lugar.

Artículo PDF