Mecanismos neuroepigenéticos en la enfermedad

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Epigenetics Chromatin. 2017; 10: 47.
Published online 2017 Oct 16. doi: 10.1186/s13072-017-0150-4
PMCID: PMC5644115
PMID: 29037228

https://epigeneticsandchromatin.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13072-017-0150-4
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5644115/
https://epigeneticsandchromatin.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s13072-017-0150-4

Michael A. Christopher,#1,2 Stephanie M. Kyle,#1 and David J. Katz1
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Resumen

La epigenética permite la herencia de información en linajes celulares durante la diferenciación, independientemente de los cambios en la secuencia genética subyacente. Esto plantea la cuestión de si los mecanismos epigenéticos también funcionan en las neuronas postmitóticas. Durante la larga vida de la neurona, las fluctuaciones en la expresión génica permiten que la célula pase por etapas de diferenciación, module la actividad sináptica en respuesta a señales ambientales y fortifique la célula a través de vías neuroprotectoras relacionadas con la edad. La evidencia emergente sugiere que los mecanismos epigenéticos, como la metilación del ADN y la modificación de histonas, permiten estos cambios dinámicos en la expresión génica a lo largo de la vida de una neurona. En consecuencia, estudios recientes han revelado la importancia vital de los jugadores epigenéticos en el sistema nervioso central y durante la neurodegeneración. Aquí, proporcionamos una revisión de varios de estos hallazgos recientes, destacando funciones novedosas para la epigenética en los campos del síndrome de Rett, el síndrome de X frágil y la investigación de la enfermedad de Alzheimer. En conjunto, estos descubrimientos subrayan la importancia vital de la epigenética en los trastornos neurológicos humanos.

Introducción a la neuroepigenética

Los avances en la biología molecular y la genómica han permitido a los investigadores descubrir roles para la regulación epigenética en una diversidad de procesos biológicos previamente inexplicables por la genética clásica. Estos mecanismos epigenéticos se manifiestan como una variedad de modificaciones y estados de la cromatina, que alteran la función génica de manera transitoria o persistente y actúan como un vector para el paso de la información. Por ejemplo, se ha prestado mucha atención a las contribuciones de las aberraciones epigenéticas durante la oncogénesis. De hecho, los cambios epigenéticos han sido designados como uno de los distintivos del cáncer [1–3]. Los fenotipos oncogénicos pueden surgir cuando un insulto o una mutación en una vía epigenética crea información epigenética hereditaria que se pasa a través de la mitosis. Sin embargo, las neuronas maduras ya no sufren mitosis y, por lo tanto, no tienen la obligación de pasar información a las células hijas. Esto hace que el sistema nervioso desarrollado sea un sistema interesante para estudiar la regulación epigenética. ¿Qué regulación epigenética se requiere en las neuronas postmitóticas y cómo se establece y mantiene? ¿Hay consecuencias por la mala regulación de estos procesos que se manifiestan en las enfermedades humanas? Si es así, será importante determinar la contribución de los mecanismos epigenéticos a enfermedades complejas como los trastornos del espectro autista (TEA) y los trastornos neurodegenerativos, donde la identificación de una etiología puramente genética ha sido difícil de alcanzar. En la primera parte de esta revisión, presentamos nuestra comprensión actual de las modificaciones epigenéticas, con un énfasis en lo que se sabe sobre ellas en las neuronas postmitóticas. En la segunda parte de esta revisión, destacamos cómo la interrupción de estos procesos puede contribuir a tres ejemplos específicos de enfermedades neurológicas. Es importante destacar que esta revisión no pretende ser un resumen completo de todo lo que se sabe sobre neuroepigenéticos (para obtener más información sobre neuroepigenéticos, consulte [4–6]. Más bien, esperamos que sirva como punto de entrada para investigadores de varios campos para comenzar a considerar cómo las neuronas postmitóticas pueden tener requisitos epigenéticos únicos, y cómo los mecanismos epigenéticos pueden contribuir a la enfermedad neurológica.

Modificaciones epigenéticas y sus reguladores. Metilación del ADN

Modificaciones de histonas

Los estudios han demostrado que las modificaciones de las histonas y la remodelación de la cromatina son necesarias para facilitar tareas complejas y dinámicas, como la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la formación de la memoria a largo plazo. La manipulación genética o farmacológica de la acetilación y desacetilación de histonas da como resultado una gran cantidad de problemas de aprendizaje y memoria. Específicamente, la eliminación embrionaria de HDAC2 produce una potenciación a largo plazo mejorada (LTP) y condicionamiento del miedo, mientras que la sobreexpresión deteriora la condición de miedo y el aprendizaje espacial [75]. La eliminación de HDAC2 postnatalmente en las neuronas glutamatérgicas recapituló de manera similar estos hallazgos [76]. Sin embargo, los ratones con una eliminación de HDAC1 no tienen fenotipos evidentes, lo que sugiere que HDAC2 se desacetila en una memoria y capacidad específica de aprendizaje [75]. Alternativamente, la eliminación de HDAC4 en el cerebro da como resultado un deterioro del aprendizaje y la memoria dependientes del hipocampo y la formación de la memoria a largo plazo [77]. Además, la haploinsuficiencia de HDAC4 causa el síndrome de retraso mental de braquidactilia, un trastorno caracterizado por graves déficits de memoria y aprendizaje [78]. Estos estudios y hallazgos sugieren que diferentes HDAC actúan como reguladores positivos y negativos cruciales del aprendizaje y la memoria. Como tal, el uso de inhibidores farmacológicos no específicos de HDAC debe abordarse con cautela.

ARNs que regulan la cromatina

Además de las modificaciones de las histonas y la metilación del ADN, existe una capa adicional de regulación epigenética a nivel de establecimiento y regulación mediados por el ARN de los estados de la cromatina. La primera evidencia de la modificación de la cromatina influenciada por el ARN en ratones fue la del transcrito X-inactivo específico (Xist) de ARN no codificante largo [79, 80]. En los mamíferos placentarios, las células XX femeninas expresan el transcrito Xist del cromosoma X inactivo, lo que lleva a múltiples copias del transcrito que reviste el cromosoma en cis [81].

….

En conjunto, muchas facetas diferentes de la regulación epigenética influyen dinámicamente en el estado de la cromatina, ajustando los programas transcripcionales que establecen diferentes destinos celulares (Fig. 1). Durante el desarrollo neuronal y en las neuronas maduras, está cada vez más claro que los defectos en estos mecanismos epigenéticos subyacen a la enfermedad neural.

REST en enfermedades neurodegenerativas

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia en todo el mundo, ya que representa alrededor del 60% al 70% de los casos [116]. Los pacientes presentan pérdida de memoria, desorientación, defectos del lenguaje y cambios de comportamiento y requieren años de atención después del deterioro cognitivo. La AD se caracteriza por una reducción global de la masa cerebral durante el curso de la enfermedad, principalmente debido a la pérdida de conectividad sináptica y los procesos neuronales. Además, existe una pérdida neuronal que comienza en las neuronas excitadoras de la corteza entorrinal y se desplaza a las regiones del giro dentado, CA3 y CA1 del hipocampo, y finalmente se generaliza en muchos casos. La pérdida de conectividad sináptica tiene una mayor correlación con el deterioro cognitivo que la pérdida neuronal, lo que sugiere que puede desempeñar un papel más importante en la progresión de la EA [117]. Además, se ha observado actividad impropia de la red neural, hiperactividad del hipocampo y volumen reducido del hipocampo [118, 119]. En conjunto, la combinación de pérdida neuronal, hiperactividad neuronal y pérdida sináptica conduce a una disfunción cognitiva, lo que resulta en el fenotipo demencia.

A pesar de nuestra comprensión de qué moléculas se agregan y cómo se producen, todavía hay una brecha en la comprensión de cómo estos agregados causan la muerte de las células neuronales. Se han sugerido numerosos modelos para la conexión entre agregados de proteínas y muerte celular neuronal, que incluyen la neuroinflamación mediada por microglia y la cascada del complemento [141, 142], la reactivación del ciclo celular y la replicación del ADN [143], la inestabilidad de los poros nucleares [144] y la pérdida de mitocondrias acopladas a la generación de especies reactivas de oxígeno [145]. Además, ha habido varios intentos de identificar otros agentes utilizando enfoques genéticos. Un tal gen con asociaciones a la AD es ApoE. ApoE es una apolipoproteína con tres isoformas alélicas principales: ε2, ε3 y ε4. Las isoformas surgen de sustituciones de aminoácidos simples. Los individuos homocigotos para el alelo ApoE4 tienen más del 90% de probabilidades de desarrollar AD de inicio tardío [146]. Esta alta incidencia de AD en individuos con la mutación sugiere fuertemente que la proteína ApoE tiene un papel en el desarrollo de la enfermedad; sin embargo, aún no se ha definido un papel claro. A pesar de estos vínculos genéticos claros con la AD, las asociaciones genéticas identificadas representan solo una pequeña fracción de la susceptibilidad a la AD, lo que sugiere que otros factores también contribuyen al desarrollo de la AD [147].

Recientemente se demostró que el factor de transcripción silenciador RE1 (REST) ​​es neuroprotector y está asociado aberrantemente con agregados de proteínas durante el curso de enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, REST podría ser parte de la pieza faltante en el rompecabezas de AD [148]. REST, también conocido como factor de silenciamiento neural restrictivo (NRSF, por sus siglas en inglés), es un factor de transcripción represivo que se une a la secuencia del motivo de reconocimiento RE-1 canónico y con la ayuda de un conjunto de corepressors silencia la transcripción de genes neuronales en linajes no neuronales [149 , 150]. Este silenciamiento se logra mediante el reclutamiento de HDAC y metiltransferasas de histonas represivas, como G9a la metiltransferasa H3K9 [151]. Otros corepresores que se han asociado a REST incluyen CoREST, LSD1, MeCP2 y la proteína de unión C-terminal (CtBP) [152, 153]. A pesar de su estatus como regulador maestro negativo del destino de las células neuronales, la REST se expresa en niveles bajos en las neuronas diferenciadas, lo que sugiere que aún puede desempeñar un papel en las neuronas adultas.

El papel de REST en adultos es en gran parte inexplorado. Sin embargo, Yankner y sus colegas demostraron recientemente que la expresión REST se reactiva en neuronas humanas de envejecimiento saludable y gana propiedades neuroprotectoras al unirse y reprimir los genes apoptóticos [148]. En ratones, los autores mostraron que la deficiencia de REST causa una ligera neurodegeneración relacionada con la edad. Además, se encontró que los mutantes en spr-4, C. elegans orthologue del mamífero REST, son más susceptibles al estrés oxidativo y la toxicidad de Aβ, lo que demuestra aún más las cualidades neuroprotectoras conservadas de REST. Yankner y sus colegas también proporcionaron pruebas de que la proteína REST puede ser secuestrada de los núcleos neuronales en autofagosomas junto con agregados de proteínas que se desarrollan durante el curso de la enfermedad en cerebros humanos derivados de la enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal (DPT) y demencia corporal de Lewy (LBD) casos. Cuando la proteína REST está ausente del núcleo, hay un aumento en los niveles globales de acetilación H3K9, lo que sugiere que se produce una desrepresión epigenética en ausencia de REST. El grado de secuestro fuera del núcleo se correlaciona con la gravedad del deterioro cognitivo del paciente. Estos hallazgos sugieren que los agregados patológicos de la proteína Aβ pueden causar una mala localización de la REST, lo que lleva a la pérdida de sus propiedades neuroprotectoras y la regulación epigenética normal. En ausencia de la proteína REST, los objetivos de REST pro-apoptóticos podrían expresarse de manera inapropiada y conducir a la muerte celular neuronal mediante la activación de las vías de apoptosis. Presumiblemente, en ausencia de REST nuclear, otros corepresores dependientes de REST para la orientación a loci específicos también pueden ser mal orientados, lo que resulta en una expresión incorrecta adicional. Esta cascada de regulación transcripcional aberrante puede explicar la gran cantidad de loci que se vuelven desregulados en los mutantes REST.

LSD1 es un borrador epigenético y un regulador de la transición del destino celular.

Juntas, estas observaciones sugieren que el LSD1 funciona en la reprogramación de la información epigenética entre generaciones, probablemente mediante la desmetilación de las histonas en el cigoto temprano y previene el paso de la información del destino de las células epigenéticas de una generación a la siguiente.

LSD1 promueve la diferenciación neural

LSD1 es indispensable para la salud neuronal. a La pérdida de la isoforma LSD1 (LSD1n) neuronal específica reduce la longitud, la ramificación y el ancho de la neurita. Las neuronas nulas específicas de LSD1n también son hipoexcitables, y los ratones tienen una susceptibilidad disminuida a las convulsiones. Alternativamente, la pérdida de la transcripción completa de LSD1 en ratones adultos causa neurodegeneración severa y rápida, como lo demuestra la pérdida de neuritas y la pirnosis de los núcleos afectados. La muerte celular ocurre principalmente en el hipocampo y la corteza. Los ratones mutantes LSD1 desarrollan deficiencias de aprendizaje y memoria y mueren dentro de las 8 semanas posteriores a la eliminación. b Surge un modelo de LSD1 en la enfermedad de Alzheimer. A medida que se forman enredos Tau hiperfosforilados patológicos en neuronas enfermas o envejecidas, la proteína LSD1 se encuentra secuestrada en el citoplasma, lo que inhibe su función como desmetilasa de histonas. En ausencia de LSD1 nuclear, la cascada del complemento, la respuesta inflamatoria microglial y las vías del tallo asociadas a la pluripotencia se regulan al alza, mientras que los genes asociados con el transporte de iones y la fosforilación oxidativa (OXPHOS) se regulan a la baja. Aunque actualmente no está claro qué vías son directamente perjudiciales para la salud celular y cuáles se perturban como efectos secundarios, estas aberraciones hacen que las neuronas mueran, lo que lleva a la demencia en los pacientes.

La deposición materna de LSD1 en el ovocito en desarrollo agrega otra capa de complejidad al papel de LSD1 en el desarrollo neuronal. La pérdida parcial de LSD1 con carga materna causa un fenotipo hipomórfico en el embrión resultante. Los pocos animales que sobreviven a la ausencia de defectos de desarrollo maternos muestran anomalías de comportamiento que recuerdan a los fenotipos de tipo autista [162].

Estos hallazgos para un papel de la LSD1 en el desarrollo neurológico se ven reforzados por el reciente descubrimiento de tres pacientes humanos con mutaciones en el gen Lsd1 que muestran retraso del desarrollo neurológico y discapacidad intelectual [180].

Se requiere LSD1 para la supervivencia neuronal del adulto

Parece que la LSD1 contribuye a mantener activamente el estado diferenciado de las neuronas al prevenir la expresión inapropiada de genes asociados con otros destinos celulares. Notablemente, estos datos sugieren que las neuronas no están “bloqueadas” en su destino celular. En su lugar, deben emplear continuamente mecanismos epigenéticos para mantener activamente su destino celular diferenciado.
Antes de nuestro estudio, el LSD1 nunca había estado implicado en enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, observamos una correlación específica entre los perfiles transcripcionales del hipocampo CAGG Lsd1 y los observados en la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía (LOAD) y la demencia frontotemporal (FTD) [142, 182]. Específicamente, sin la LSD1 en las neuronas del hipocampo, existe una regulación al alza de la vía de la cascada del complemento, así como la microglia y la red transcripcional inmune. Además, los genes implicados en la neurotransmisión y la fosforilación oxidativa están regulados a la baja. Estas vías se perturban de manera similar en los pacientes con CARGA y FTD. Más allá de las vías de neurodegeneración individuales, los cambios transcripcionales en el hipocampo CAGG Lsd1 se correlacionan altamente con los cambios transcripcionales en la corteza prefrontal de pacientes con AD y FTD en todo el genoma.

En la actualidad, nuestra comprensión de la epigenética en la neurodegeneración se está expandiendo rápidamente. Como se mencionó anteriormente, el papel de la REST en el envejecimiento del cerebro ilumina otra vía, además de la LSD1, mediante la cual la modificación epigenética mantiene la salud neuronal. REST puede interactuar con el complejo CoREST, que contiene LSD1, por lo que es posible que LSD1 y REST funcionen juntos. Sin embargo, a pesar de las similitudes en el mecanismo patológico, creemos que las aberraciones en las rutas de REST y LSD1 ocurren de manera independiente y operan por separado en el cerebro que envejece. Por ejemplo, en AD, REST se asocia con Aβ en autofagosomas, mientras que el LSD1 se localiza en NFT de Tau hiperfosforilado. Además, el fenotipo de neurodegeneración REST reportado en ratones es mucho menos grave de lo que observamos en nuestros mutantes LSD1, lo que sugiere como mínimo que sus funciones no se superponen completamente.

Muchas otras modificaciones epigenéticas se han implicado en la EA y otras tauopatías. Por ejemplo, el promotor de la APP está hipometilado en la AD, aunque el estado general de metilación del genoma de la AD se debate [183, 184]. También se han reportado defectos en el silenciamiento epigenético en presencia de pTau. Específicamente, la sobreexpresión de Tau humana mutante, asociada con casos familiares de FTD, da como resultado la pérdida de heterocromatina en Drosophila y ratón. Además, las neuronas que contienen NFT muestran una pérdida significativa de heterocromatina en casos de AD y FTD humanos [185]. Esto sugiere que los factores epigenéticos que promueven la formación de heterocromatina podrían verse afectados por la presencia de NFT. Actualmente, no se comprende bien si estos hallazgos indican la causa o el efecto del estado de la enfermedad. Desenredar los dos es particularmente difícil, ya que las modificaciones epigenéticas regulan una serie de redes de genes posteriores. Sin embargo, la manipulación de vías epigenéticas en modelos neurodegenerativos comenzará a informar sobre estas posibilidades e iluminará nuevas dianas terapéuticas.

Conclusiones

Aunque originalmente se pensaba que eran relativamente estables, las modificaciones epigenéticas son capaces de un cambio dinámico, proporcionando el medio perfecto por el cual una neurona postmitótica puede responder a los cambios. Por ejemplo, las alteraciones en la metilación del ADN a lo largo de la vida de una neurona pueden reforzar la plasticidad o afinar una respuesta a una cascada de señalización. Como resultado, el panorama de metilación del ADN se ha convertido rápidamente en un jugador importante en la regulación de la expresión génica neuronal. Sin embargo, como se ilustra anteriormente, las desviaciones en la metilación del ADN pueden obstaculizar gravemente la salud neuronal. Sin el mantenimiento de las proteínas DNMT, la metilación del ADN se puede perder por completo en algunos promotores de genes, lo que altera la transcripción del locus. Alternativamente, la mutación en MeCP2, el lector de la metilación del ADN, puede cambiar el perfil transcripcional de la neurona, dificultando gravemente su plasticidad y vitalidad. Además, los cambios en la metilación del ADN en el locus FMR1 pueden ser la base de la etiología del FXS, ya que el transcrito de FMR1 actúa en cis para alterar el perfil de modificación de histonas y aumentar la metilación de CpG en su propio locus.

Como lo demuestra la acción tanto de REST como de LSD1, las modificaciones de las histonas también pueden tener un efecto profundo en la regulación de los genes en las neuronas postmitóticas. La pérdida de cualquiera de estos factores epigenéticos es perjudicial para la salud de las neuronas adultas e induce una cascada de cambios transcripcionales. Además, la eliminación de la LSD1 de las neuronas postmitóticas hace que las células experimenten una degeneración y muerte rápidas de las neuritas. Curiosamente, antes de que se degeneren, las neuronas eliminadas por LSD1 reactivan varios factores críticos de las células madre, lo que sugiere que las células experimentan potencialmente una reversión en la identidad celular. Teniendo en cuenta estos hallazgos combinados, surge la complejidad de la neuroepigenética: algunas modificaciones epigenéticas deben preservarse activamente para mantener la identidad a lo largo de la larga vida de la neurona. Sin embargo, otras modificaciones deben ser capaces de cambios dinámicos para permitir la rápida respuesta de la neurona a su entorno. Basado en la función en curso de estos mecanismos neuroepigenéticos en las neuronas postmitóticas, es tentador especular que la toxicidad oxidativa, los agregados de proteínas y / o los factores ambientales podrían dificultar la capacidad de los jugadores epigenéticos “normales” genéticamente para realizar sus tareas, comprometiendo una Huésped de las vías posteriores necesarias para la salud de las células neuronales.

Pensamientos finales

Dado que las neuronas son postmitóticas, no estaba necesariamente claro que necesitarían mecanismos epigenéticos que regulen la transcripción de genes. Sin embargo, hemos destacado algunos ejemplos emergentes de cómo los mecanismos epigenéticos pueden estar funcionando en la enfermedad neurológica. Estos ejemplos demuestran claramente la necesidad de una regulación epigenética en el sistema nervioso, pero como hasta ahora hay relativamente pocos ejemplos, aún no han surgido mecanismos unificadores. Sin embargo, hemos discutido casos en los que la función de las enzimas modificadoras epigenéticas puede ser diferente en las neuronas postmitóticas que en las células en división. Además, hemos resaltado un ejemplo de cómo una enzima epigenética que normalmente funciona durante las transiciones del destino celular puede estar funcionando para mantener el estado diferenciado terminal de las neuronas postmitóticas. Estos ejemplos ilustran la necesidad de pensar los mecanismos epigenéticos en las células postmitóticas de manera diferente. Quizás al hacerlo, nos permitirá descubrir ejemplos adicionales de cómo los mecanismos epigenéticos alterados pueden contribuir a la enfermedad neurológica.

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Neuroepigenetic mechanisms in desease

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