Estrés crónico y glucocorticoides: de la plasticidad neuronal a la neurodegeneración

Chronic Stress and Glucocorticoids: From Neuronal Plasticity to Neurodegeneration

Estrés crónico y glucocorticoides: de la plasticidad neuronal a la neurodegeneración

Sheela Vyas; Ana João Rodrigues; Joana Margarida Silva; Francois Tronche;Osborne F. X. Almeida; Nuno Sousa y Ioannis Sotiropoulos.

 

INTRODUCCIÓN

El estrés y las hormonas del estrés, los glucocorticoides (GC), ejercen acciones generalizadas en el sistema nervioso central, que van desde la regulación de la transcripción génica, la señalización celular, la modulación de la estructura sináptica y la transmisión y la función glial hasta el comportamiento.

Sus acciones están mediadas por receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides que son receptores nucleares / factores de transcripción. Mientras Los GC actúan principalmente para mantener la homeostasis al inducir adaptación fisiológica y conductual, la exposición prolongada al estrés y los niveles elevados de GC pueden dar lugar a neuro y psicopatología. Ahora existe una amplia evidencia de las relaciones causa-efecto entre

estrés prolongado, niveles elevados de GC y trastornos cognitivos y anímicos, mientras que la evidencia de un vínculo entre el estrés crónico / GC y los trastornos neurodegenerativos como las enfermedades de Alzheimer (EA) y Parkinson (EP) están creciendo. Este estudio contribuye a conocer los mecanismos celulares a través de los cuales el estrés y la GC pueden contribuir a la patogénesis de la EA y la EP.

 

METODOLOGÍA

Revisión sistemática.

 

RESULTADOS

Los GR (receptores de glucocorticoides) normalmente se encuentran en el citoplasma en asociación con proteínas. Tras la unión de GC, el cambio conformacional del complejo GR-proteïna da como resultado la translocación nuclear de GR.

En el núcleo GR se une a regiones específicas de ADN, que poseen elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) dentro de los promotores de genes diana, lo que conduce a la expresión génica dependiente del contexto y del tipo celular.

En el cerebro, la identificación de genes modulados por GR es difícil debido a la complejidad anatómica y la heterogeneidad celular. Sin embargo, los estudios transcriptómicos en el hipocampo han identificado clases funcionales de genes objetivo de GR que incluyen genes que codifican el catabolismo de neurotransmisores, factores neurotróficos y sus receptores, transducción de señales, metabolismo energético y adhesión celular.

Además de alterar la expresión génica, la creciente evidencia sugiere que los mecanismos epigenéticos representan un medio a través del cual el estrés y los GC pueden dejar «recuerdos» duraderos de experiencias pasadas que, a su vez, contribuyen a moldear la trayectoria de salud física y mental del organismo.

En términos generales, la epigenética se refiere a cambios estables en la regulación y / o función de ADN, ARN y / o proteínas que no implican alteraciones de sus secuencias primarias.

 

De la programación cerebral basada en el estrés a las patologías neurodegenerativas:

Estudios recientes también sugieren que los eventos de la vida temprana (p. ej., Infecciones intrauterinas, estrés materno y pobre maternidad y nutrición perinatal) pueden desempeñar un papel en el inicio de la enfermedad de Alzheimer (EA), un trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad, caracterizó la memoria progresiva y los déficits cognitivos.

La evidencia experimental en estudios con animales indica que eventos estresantes en la vida temprana pueden afectar la etiopatogenia de otro trastorno neurodegenerativo, la enfermedad de Parkinson (EP), que se caracteriza por síntomas motores y no motores. La depresión, la ansiedad, la apatía y, curiosamente, la fatiga son características no motoras comunes que ocurren en alrededor del 30 al 58% de los pacientes antes del inicio de los síntomas motores en pacientes con EP. Además, la prevalencia del deterioro cognitivo en la EP oscila entre el 19 y el 36%. Los mecanismos celulares subyacentes a estos síntomas no motores en la EP pueden compartir similitudes con la EA, particularmente con respecto a las vías moleculares activadas por el estrés.

 

Alzheimer:

Es un trastorno neurodegenerativo multifactorial con etiopatología compleja. Además del estrés en la vida temprana, la acumulación de evidencia clínica sugiere fuertemente que el estrés crónico de la plasticidad neuronal en la edad adulta, así como los niveles elevados de GC pueden tener un papel en el desarrollo de la patología. De hecho, los niveles altos de cortisol se encuentran comúnmente en el plasma, la saliva y / o el LCR de los pacientes con Alzheimer. También muestran una mayor secreción diaria total de cortisol. El posible vínculo entre el estrés / GC y EA descrito anteriormente se ve reforzado por la evidencia emergente de que el estrés puede avanzar la edad de inicio de la forma familiar de EA.

La inflamación crónica es una de las características patológicas centrales de EA con microglia reactiva y astrocitos que rodean las placas -amiloides seniles observadas tanto en modelos cerebrales como animales de EA postmortem.

Se sabe que el estrés crónico a través de GC estimula y aumenta los procesos neuroinflamatorios en la corteza y el hipocampo en los desafíos proinflamatorios posteriores. Se sabe que tanto las infecciones periféricas como el estrés afectan el estado de activación de la microglia y, en la patología de la EA, ambos podrían tener efectos perjudiciales sobre las funciones de la microglia. Se sabe poco sobre cómo los glucocorticoides influyen en las funciones gliales durante el prodrómico hasta la aparición y progresión de la patología de la EA. Sería importante comprender si GC a través de GR tiene algún papel en la degradación de A en astrocitos o células mieloides.

 

Parkinson:

El eje HPA probablemente esté desregulado en la Enfermedad de Parkinson, al igual que en los pacientes con EA. Específicamente, estudios previos y también el propio trabajo muestra que los niveles plasmáticos de cortisol son significativamente mayores en pacientes con EP idiopática en comparación de los sujetos control. Los síntomas cardinales motores como la acinesia, el temblor en reposo y la rigidez surgen principalmente de lapérdida preferencial y sustancial de neuronas dopaminérgicas (50–60%) en la sustancia nigra pars compacta (SNpc).

Los niveles de GC crónicamente elevados en pacientes con EP sugieren que las respuestas de estrés regulado por HPA pueden afectar la patología de la EP.

De hecho, el papel del estrés fue propuesto como una de las causas subyacentes de la EP. Informes clínicos muestran que el estrés desencadena la aparición de síntomas de EP o exacerba los síntomas motores.

 

LIMITACIONES Y PUNTOS FUERTES

La evidencia creciente indica que las manifestaciones patológicas de estrés crónico incluyen atrofia neuronal y sináptica / mal funcionamiento, así como inmunosupresión, pero la comprensión de los mecanismos subyacentes sigue siendo pobre y pide más investigación no solo para identificar avances terapéuticos, sino también encontrar medidas preventivas o formas de retrasar la aparición de la enfermedad. Pero el papel del estrés en la EP es respaldado por pocos estudios experimentales como la privación de alimentos.

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses con respecto a la publicación de este documento.

 

CONCLUSIÓN

Los estudios clínicos y preclínicos sugieren que el estrés crónico /niveles elevados de GC pueden ser un factor etiológico en el desarrollo y progresión de las patologías de Alzheimer y Parkinson.

 

Vyas_cronic_stress_y_neuordegenerativas_2016(2)

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